Mari Palgi

Neuraalne plastilisus on närvisüsteemi võime muuta vastusena stiimulitele oma aktiivsust, korraldades ümber oma struktuuri, funktsioone või ühendusi, olles seeläbi mälu peamine rakuline alus. Aktiivsusega reguleeritud geenid mängivad neuraalse plastilisuse kujunemisel üliolulist rolli ja selle protsessi häired põhjustavad erinevaid närvisüsteemi haiguseid. Neurotrofiin BDNF on üks kõige paremini uuritud aktiivsusega reguleeritud geene ja selle polümorfismid on seotud inimese kognitiivsete häiretega. Meie tulemused paigutavad aktiivsusega reguleeritud geenide hulka ka aluselise heeliks-ling-heeliks transkriptsioonifaktori TCF4, mis on seotud erinevate psühhiaatriliste ja autismi spektri häiretega. Käesoleva projekti eesmärk on uurida intellektipuude ja autism spektri häirete geeniregulatsiooni, keskendudes haigustega seotud transkriptsioonifaktoritele TCF4, SATB2, FOXP1 ja neurotrofiinile BDNF, et leida uusi ravimsihtmärke.

Vask on oluline kofaktor enam kui kahekümnele rakulise energia tootmises, antioksüdatiivses kaitses ja oksüdatiivses metabolismis võtmetähtsust omavale ensüümile, kuid vabad vase ioonid on organismidele toksilised. Seetõttu on vase metabolism rangelt reguleeritud ja selle hälbed on seotud mitmete haigustega, milledest tuntumad on Wilsoni (WT) ja Alzheimeri (AT) tõbi. Käesolev projekt on suunatud vase metabolismi põhiprintsiipide väljaselgitamisele ja vahendite leidmisele selle regulatsiooniks. Eesmärkide saavutamiseks laiendame meie poolt varem rakusisese Cu(I) proteoomi uurimisel rakendatud süsteemi-bioloogilist lähenemist rakuvälise Cu(II) proteoomile, kasutades uut LC-ICP MS-põhist metoodikat. Eeldame, et oodatavad tulemused loovad sünergias varasemate andmetega kriitilise massi informatsiooni, mis on vajalik inimese vase metabolismi mõistmiseks ja seda mõjutavate ligandide selektsiooniks. Viimaseid testitakse rakulistes ja loommudelites kui võimalikke WT ja AT ravimikandidaate.

Uute sünapsite moodustamine ja eksisteerivate sünapsite tugevuse ja stabiilsuse muutmine on mälu ja pikaajaliste käitumuslike kohastumiste peamiseks rakuliseks aluseks. Neuraalse signaliseerimise poolt arenguga reguleeritud geeniekspressioon mängib olulist rolli sünapsite arengus ja toimimises ja selle regulatsiooni häired põhjustavad paljusid närvisüsteemi haiguseid. Neuraalsest aktiivsusest sõltuva geeniekspressiooni regulatsioonimehhanismide väljaselgitamine on oluline nii närvisüsteemi funktsioneerimise mõistmiseks kui ka uute märklaudade leidmiseks ravimiarenduses. Käesoleva projekti eesmärgiks on iseloomustada neuraalse aktiivsusega reguleeritud geenide avaldumise, k.a. transkriptsiooni, translatsiooni ja posttranslatsioonilise modifitseerimiste, molekulaarseid aluseid närvisüsteemis ja selle patoloogiates. Projekt keskendub kahele geenile, neurotrofiinile BDNF ja aluselisele heeliks-ling-heeliks transkriptsioonitegurile TCF4.