Projektid

Projekti raames uuritakse, kuidas epigeneetilised mehhanismid, eelkõige histoonivalkude keemilised modifikatsioonid, kontrollivad geenide avaldumist, DNA pakkimist ja kromatiini stabiilsust ajus. Täpsemalt keskendutakse kahele uurimisküsimusele: 1. Histooni bivalentsuse roll arenevates ja täiskasvanud neuronites. Histooni bivalentsus tähistab geenide avaldumist soodustavate ja seda pidurdavate epigeneetiliste märgiste üheaegset paiknemist samas kromatiini piirkonnas. Varasemates uuringutes oleme näidanud, et bivalentsuse reguleerimise abil kontrollitakse arenevates närvirakkudes õigeaegset küpsemisega seotud geenide avaldumist. Kui bivalentsete geenide avaldumine on häiritud, küpsevad arenevad neuronid enneaegselt, jättes vahele nende arenguks olulise migratsiooni etapi. Edasiste uuringute eesmärk on leida molekulaarsed tegured, mis bivalentseid kromatiini piirkondi tekitavaid ja välja selgitada bivalentsuse roll inimese aju arengus. 2. Kromatiini muutused arenevates ja vananevates neuronites. Neuronite küpsemise käigus toimuvad laiaulatuslikud muutused epigeneetiliste märgiste paiknemises kromatiinil. Üks selline muutus on olulise epigeneetilise märgise (histoon H3 lüsiin 27 trimetülatsiooni ehk H3K27me3) ümberpaiknemine ja akumuleerumine kromatiinil. Antud projektis uurime, kuidas muutused H3K27me3 paiknemises mõjutavad DNA interaktsioone, geenide avaldumist ja närvirakkude talitlust organismi eluea jooksul.

Projekti eesmärk on välja selgitada kuidas epigeneetilised mehhanismid, eelkõige histoonivalkude keemilised modifikatsioonid, reguleerivad geenide avaldumist närvirakkude arengu ja diferentseerumise käigus. Me oleme hiljuti avastanud, et histoonide bivalentsus, s.t. vastandliku mõjuga keemiliste modifikatsioonide koosesinemine histoonidel, reguleerib väikeaju neuronite arengu jooksul geenide õigeaegset avaldumist. Väljapakutud töös uuritakse histoonide bivalentsuse mehhanismi ja funktsiooni täiskasvanud ajus, ning liikidevahelisi bivalentsuse erinevusi hiire ja inimese närvirakkude arengus. Samuti on töö eesmärk selgitada välja molekulaarsed mehhanismid mille kaudu põhjustavad närvisüsteemi arengu defekte mutatsioonid EZH1 geenis mis kodeerib bivalentsete modifikatsioonide tekkeks olulist ensüümi. Uurimisprojekt aitab mõista kromatiini rolli aju arengus ja toimimises, ning omab potentsiaali neuroloogiliste haiguste paremaks mõistmiseks ja raviks.

Inimese närvirakud on erakordselt pikaealised. Uued närvirakud sünnivad juba looteeas ning valdavat enamikku neist elu jooksul ei asendata. Seega, närvirakud peavad suutma oma funktsiooni säilitada kogu organismi eluaja. On aga teadmata, mis on need rakusisesed mehhanismid, mis seda võimaldavad. Oma 2024. aasta ERC stardigrandi taotluses näitasin, et närvirakkude küpsemise jooksul toimuvad närvirakkude epigenoomis muutused histoon 3 lüsiin 27 trimetülatsiooni (H3K27me3) tasemetes, mis võiksid seletada, kuidas närvirakud suudavad aastakümneid funktsioneerida ja elus püsida. Minu ERC taotluse eesmärk on välja selgitada, kuidas need muutused mõjutavad närviraku tuuma (ja laiemalt kogu kesknärvisüsteemi) funktsioonide säilimist elu jooksul. MOB3ERC113 taotluse eesmärk on analüüsida H3K27me3 depositsioonimehhanisme ja funktsiooni närvirakkudes ning seeläbi saada lisaandmeid järgmise ERC taotluse jaoks.