Anastassia Šubina

Neuraalne plastilisus on närvisüsteemi võime muuta vastusena stiimulitele oma aktiivsust, korraldades ümber oma struktuuri, funktsioone või ühendusi, olles seeläbi mälu peamine rakuline alus. Aktiivsusega reguleeritud geenid mängivad neuraalse plastilisuse kujunemisel üliolulist rolli ja selle protsessi häired põhjustavad erinevaid närvisüsteemi haiguseid. Neurotrofiin BDNF on üks kõige paremini uuritud aktiivsusega reguleeritud geene ja selle polümorfismid on seotud inimese kognitiivsete häiretega. Meie tulemused paigutavad aktiivsusega reguleeritud geenide hulka ka aluselise heeliks-ling-heeliks transkriptsioonifaktori TCF4, mis on seotud erinevate psühhiaatriliste ja autismi spektri häiretega. Käesoleva projekti eesmärk on uurida intellektipuude ja autism spektri häirete geeniregulatsiooni, keskendudes haigustega seotud transkriptsioonifaktoritele TCF4, SATB2, FOXP1 ja neurotrofiinile BDNF, et leida uusi ravimsihtmärke.

Rakuprotsesside rakenduste teadustaristu koondab Eestis oleva raku- ja molekulaarbioloogia alase oskusteabe ning arendab välja TÜ, TTÜ, TLÜ, EMÜ ning KBFI ühiskasutusega aparatuurikompleksi, mille eesmärk on arendada teadusalast kompetentsi ja teenuseid nii mikroobsete protsesside rakenduste valdkonnas kui ka loomarakkudes toimuvate protsesside mõistmisel ja analüüsil. Taristu visioon on koondada Eestis olev rakuprotsesside alusuuringuid ja rakendusi puudutav oskusteave ühiseks teenuskeskuseks, mis oleks oluliseks partneriks nii ravimikandidaatide arendajatele, meditsiiniasutustele kui ka tervise- biotehnoloogia ning keskkonna valdkonnaga tegelevatele era ja avaliku sektori asutustele. Taristu fookuses on valdkondlike teenuste arendamiseks vajalike aparatuurikomplekside juurutamine, teenuste ja aparatuuri kasutamise võimaluste pakkumine ning oma valdkonna populariseerimine ühiskonnas laiemalt, et kindlustada valdkonna teadlaste juurdekasv ja tegevuste jätkusuutlikkus.

Pitt-Hopkinsi sündroom (PTHS) on geneetiline autismi spektri häire, mida põhjustavad mutatsioonid või deletsioonid transkriptsioonifaktori 4 (TCF4) geeni ühes alleelis. PTHS loommudelis on näidatud, et TCF4 funktsioonide sünnijärgne taastamine aitab haigussümptomeid leevendada. Seega võivad terapeutilised lähenemisviisid TCF4 taseme või aktiivsuse suurendamiseks aidata ka Pitt-Hopkinsi sündroomiga patsiente. Varasemalt on teada, et histooni deatsetülaaside aktiivsuse pärssimine suurendab TCF4 transkriptsiooni aktiivsust ja parandab hiiremudelis TCF4 puudumisega seotud mäluhäireid. Seda mõju vahendavad tõenäoliselt mõningad TCF4 kaasrepressorid, näiteks ETO / RUNX1T1, kes värbavad histooni deatsetülaase. Histooni deatsetülaaside inhibiitoritel on aga väga laialdane mõju raku transkriptsioonile ja need omavad seetõttu erinevaid kõrvalmõjusid. Käesolevas projektis pakume välja, et spetsiifiliste TCF4 kaasaktivaatorite või kaasrepressorite aktiivsuse või TCF4-ga seondumise mõjutamine võib suurendada TCF4-sõltuvat transkriptsiooni, leevendades seega Pitt-Hopkinsi sündroomi sümptomeid, omades samal ajal patsientidele vähem kõrvaltoimeid. Sel eesmärgil püüame põhjalikult tuvastada TCF4-st sõltuvas transkriptsioonis osalevad kaasregulaatorid ja leida viise nende tegevuse mõjutamiseks. Projekti konkreetsed eesmärgid on järgmised: (1) tuvastada erinevate TCF4 valgu variantidega seotud kaasregulaatorid; (2) määrata tuvastatud kaasregulaatorite toimemehhanism ja TCF4 valguga interakteeruvad piirkonnad; (3) töötada välja vahendid TCF4 kaasregulaatorite transkriptsioonilise aktiivsuse või seondumise mõjutamiseks.