Pitt-Hopkinsi sündroom (PTHS) on geneetiline autismi spektri häire, mida põhjustavad mutatsioonid või deletsioonid transkriptsioonifaktori 4 (TCF4) geeni ühes alleelis. PTHS loommudelis on näidatud, et TCF4 funktsioonide sünnijärgne taastamine aitab haigussümptomeid leevendada. Seega võivad terapeutilised lähenemisviisid TCF4 taseme või aktiivsuse suurendamiseks aidata ka Pitt-Hopkinsi sündroomiga patsiente. Varasemalt on teada, et histooni deatsetülaaside aktiivsuse pärssimine suurendab TCF4 transkriptsiooni aktiivsust ja parandab hiiremudelis TCF4 puudumisega seotud mäluhäireid. Seda mõju vahendavad tõenäoliselt mõningad TCF4 kaasrepressorid, näiteks ETO / RUNX1T1, kes värbavad histooni deatsetülaase. Histooni deatsetülaaside inhibiitoritel on aga väga laialdane mõju raku transkriptsioonile ja need omavad seetõttu erinevaid kõrvalmõjusid. Käesolevas projektis pakume välja, et spetsiifiliste TCF4 kaasaktivaatorite või kaasrepressorite aktiivsuse või TCF4-ga seondumise mõjutamine võib suurendada TCF4-sõltuvat transkriptsiooni, leevendades seega Pitt-Hopkinsi sündroomi sümptomeid, omades samal ajal patsientidele vähem kõrvaltoimeid. Sel eesmärgil püüame põhjalikult tuvastada TCF4-st sõltuvas transkriptsioonis osalevad kaasregulaatorid ja leida viise nende tegevuse mõjutamiseks. Projekti konkreetsed eesmärgid on järgmised: (1) tuvastada erinevate TCF4 valgu variantidega seotud kaasregulaatorid; (2) määrata tuvastatud kaasregulaatorite toimemehhanism ja TCF4 valguga interakteeruvad piirkonnad; (3) töötada välja vahendid TCF4 kaasregulaatorite transkriptsioonilise aktiivsuse või seondumise mõjutamiseks.
Tunnustused
Tallinna Tehnikaülikooli 2016. aasta parim teadusartikkel loodus-, täppis- ja terviseteaduste valdkonnas